С начала 1990-х гг. в большинстве экономически развитых стран отмечается неуклонный рост заболеваемости микобактериозами. Это связано, прежде всего, с применением новых чувствительных и специфичных методов их выделения и идентификации, которые позволили существенно ускорить диагностику микобактериозов и повысить ее эффективность. В Республике Беларусь в последние годы также отмечается увеличение числа пациентов с микобактериозами и нарастание доли нетуберкулезных микобактерий (НТМ) среди общего количества выделенных культур микобактерий. Особую значимость проблема НТМ приобрела в связи с распространением ВИЧ-инфекции, поскольку у ВИЧ-инфицированных лиц (особенно на стадии СПИД) часто развиваются микобактериозы легких, которые могут приводить к летальному исходу. Главным образом микобактериозы легких диагностируются у лиц старше 50 лет, имеющих предшествующие деструктивные или обструктивные поражения легких: хронические бронхиты, эмфиземы, бронхоэктазы, пневмокониозы, — а также у пациентов, излеченных от хронических инфекций, таких как туберкулез и микозы.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ МИКОБАКТЕРИЙ
В настоящее время род Mycobacterium насчитывает более 100 видов микроорганизмов, и их количество продолжает расти. Несколько видов микобактерий входят в так называемый туберкулезный комплекс (M. tuberculosis complex). К патогенным микобактериям туберкулезного комплекса относятся: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti, M. caprae, M. pinnipedii. Остальные микобактерии относятся к условно-патогенным и непатогенным микобактериям. Их называют НТМ, или МОТТ (Mycobacterium other than tuberculosis). Это микробы окружающей среды, встречающиеся повсеместно в природных водных резервуарах, у различных домашних и диких животных, в почве и т. д. На основании анализа ДНК и серологических методов исследования было установлено, что НТМ являются самостоятельными видами, а не мутантами микобактерий туберкулеза (МБТ). К непатогенным микобактериям относятся: M. asiaticum, M. intermedium, M. kansasii, M. marinum, M. Simіae, M. gordonae, M. interjectum, M. lentiflavum, M. scrofulaceum, M. szulgai, M. Xenopi, М. avium-intracellulare complex и другие.
Заболевания человека, вызванные НТМ, называются микобактериозами. НТМ повсеместно распространены в окружающей среде. Источником заражения НТМ являются почва и водоемы, в том числе аквариумы, а также сельскохозяйственные предприятия. НТМ способны расти в хлорированной водопроводной и дистиллированной воде (при температуре 45 °С и выше) и противостоять воздействию дезинфектантов. Биопленка, которая обнаруживается в водопроводах, — важный компонент «естественного культивирования» НТМ. Микобактериозы значительно чаще диагностируются в теплых регионах, НТМ выделяют из теплых водоемов чаще, чем из холодных. Пути передачи инфекции достоверно не установлены. В организм человека НТМ чаще всего попадают с вдыхаемым воздухом, содержащим аэрозоли, образующиеся над естественными водоемами, болотами, почвой. Возможен также пищевой путь инфицирования. В литературе описаны случаи нозокомиальных вспышек инфекции, вызванной НТМ. В настоящее время считается, что пациенты с микобактериозом не представляют опасности для окружающих, поэтому не подлежат изоляции. Эпидемиология микобактериозов человека в настоящее время изучается очень интенсивно. Самой уязвимой группой в отношении микобактериозов легких являются пациенты с нарушениями местного и системного иммунитета (ВИЧинфекция), лица, принимающие иммуносупрессивные лекарственные средства, которые используют при лечении онкологических и аутоиммунных заболеваний, после трансплантации различных органов и стволовых клеток. Фоновыми для развития микобактериозов являются заболевания органов дыхания, такие как ХОБЛ, альвеолиты, саркоидоз, пневмокониозы, альвеолярный протеиноз, бронхиальная астма, туберкулез. Факторами риска микобактериозов могут являться пороки сердца, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз, гастроэзофагеальный рефлюкс и др.
ОТДЕЛЬНЫЕ ВИДЫ НЕТУБЕРКУЛЕЗНЫХ МИКОБАКТЕРИЙ, ПАТОГЕННЫЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА
M. abscessus часто ассоциируется с нозокомиальными инфекциями (наиболее часто поражает кожу и легкие). В ряде случаев необходимо хирургическое вмешательство для удаления пораженных тканей (кожи и подкожной клетчатки). Инфекция M. abscessus может являться тяжелым осложнением у реципиентов пересаженного легкого.Патология, вызываемая МАС, широко распространена в мире и во многих странах находится на первом месте среди всех заболеваний, вызываемых НТМ. МАС вызывают процесс, в который наиболее часто вовлекаются легкие; клиническая картина подобна легочному туберкулезу. Описаны также вызываемые МАС поражения кожных покровов, мышечной ткани и костного скелета, включая остеомиелит позвоночника. Факторами риска являются сопутствующие заболевания легких, вероятно — генетическое предрасположение, имеет значение и возраст пациента. MАС входят в число ряда возбудителей оппортунистических инфекций, осложняющих ВИЧ.
M. chelonae чаще всего бывает этиологическим агентом трех основных типов инфекций: диссеминированных кожных заболеваний у пациентов с хронической иммуносупрессией, посттравматических или послеоперационных инфекций и инфекций, связанных с применением катетеров. Описано большое количество случаев патологии, вызванной M. chelonae, у пациентов, находящихся на почечном диализе.
М. fortuitum наиболее часто ассоциируется с посттравматическими, послеоперационными и постинъекционными инфекциями кожи и мягких тканей, вызывает гнойные поражения в мягких тканях, связках, суставах. М. chelonае и М. fortuitum являются частой причиной внутрибольничных инфекций.
M. kansasii наиболее часто вызывает поражение легких, клиническая картина которого напоминает туберкулез легких. M. kansasii выделяют от пациентов с хроническими легочными заболеваниями и у иммуносупрессированных лиц. Наиболее частые проявления этой инфекции — хронические прогрессирующие деструктивные и диссеминированные заболевания легких, иногда со смертельным исходом.
М. marinum вызывает бассейновую гранулему. М. marinum повсеместно присутствует в водной среде, включая как пресную, так и соленую воду. Поражения, как правило, возникают на самых травмируемых участках — кистях, стопах, локтях и коленях. Чаще всего на месте травмы появляется воспалительный узел с варикозной или гиперкератотической поверхностью, который может достигать 3–4 см в диаметре. В части случаев развивается нодулярный лимфаденит. M. marinum является также причиной инфекций костей, связок, суставов, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов на стадии СПИД.
M. scrofulaceum преимущественно вызывает лимфадениты у детей, как правило, шейных и подчелюстных лимфоузлов. Описаны также поражения легких с развитием диссеминированных процессов.
М. ulcerans. Язва Бурули, вызываемая у человека М. ulcerans, — третье по частоте заболевание, причиной которого являются микобактерии (после туберкулеза и лепры). Язва Бурули встречается в регионах с жарким тропическим климатом, и наиболее часто — в Африке, Австралии и Южной Америке. Сегодня считается, что главный фактор риска заболевания язвой Бурули — контакт с водой в стоячих водоемах. Возбудитель проникает в кожу через мелкие порезы преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей. Через 4–6 недель под кожей образуется опухоль, которая затем изъязвляется. Язва с некрозом в центре имеет изрытые края и может увеличиваться, захватывая всю конечность. Часто основным лечением поражений, вызванных М. ulcerans, становится хирургическое их удаление с пересадкой кожи.
БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА МИКОБАКТЕРИОЗОВ Бактериологическое исследование на НТМ проводится аналогично исследованию на МБТ с использованием стандартных методов диагностики туберкулеза и включает следующие этапы: 1. Деконтаминация, гомогенизация и концентрация диагностического образца. 2. Посев осадка диагностического образца на плотные питательные среды (Левенштейна–Йенсена, Финн II и др.) и в жидкую питательную среду Middlebrook 7H9 в автоматизированной системе ВАСТЕС MGIT 960. 3. Микроскопическое исследование мазка осадка диагностического материала с окраской по Цилю–Нельсену или флуорохромами. 4. Идентификация выделенной культуры микобактерий, включающая, в свою очередь, несколько этапов: – оценка морфологии колоний и скорости роста культуры МБ; – микроскопическое исследование выделенной культуры по ЦилюНельсену для оценки морфологии клеток и наличия корд-фактора; 5 . Дифференциация НТМ от микобактерий туберкулезного комплекса– видовая идентификация НТМ. Несмотря на то что морфология колоний, наличие пигмента и ростовые характеристики дают некоторое представление о выделенной культуре микобактерий, ее идентификация с использованием специальных лабораторных методов является обязательной. В настоящее время для идентификации микобактерий в практических лабораториях используются иммунохроматографические, молекулярногенетические, культуральные и биохимические методы. В зависимости от материально-технической обеспеченности лаборатории рекомендуемый выбор методов видовой идентификации микобактерий должен осуществляться в следующем приоритетном порядке: 1) иммунохроматографические методы; 2) молекулярно-генетические методы; 3) биохимические и культуральные методы..
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИКОБАКТЕРИОЗОВ ЛЕГКИХ
Среди всей патологии, вызываемой НТМ, у взрослых преобладают заболевания легких. У детей, даже иммунокомпрометированных, поражения легких, вызванные НТМ, обнаруживают редко. Наиболее распространенные возбудители заболеваний легких среди НТМ — МАС, M. kansasii, M. abscessus, M. fortuitum, M. malmoense, M. chelonae. Несмотря на то что случаи микобактериозов легких регистрируются и у лиц без сопутствующей патологии, большинство пациентов с прогрессирующим течением болезни имеют в анамнезе деструктивные и обструктивные поражения органов дыхания, обеспечивающие благоприятные условия для колонизации респираторного тракта и развития легочного микобактериоза. При гистологическом исследовании пораженной легочной ткани выявляются гранулематозные изменения различной степени выраженности, сходные с поражениями, вызванными МБТ. Клинические симптомы микобактериозов легких полиморфны, неспецифичны и сходны с симптомами большого числа заболеваний, в том числе и туберкулеза легких. Большинство пациентов предъявляют жалобы на длительный продуктивный кашель с небольшим количеством мокроты, одышку, эпизоды кровохарканья, боли в грудной клетке, слабость, лихорадку, снижение массы тела, потерю аппетита, ночную потливость. Микобактериозы легких часто сопровождается клиническими признаками, ассоциирующимися с предшествующими заболеваниями легких, такими как пневмокониоз, ХОБЛ, бронхоэктатическая болезнь или опухолевый процесс. Одним из типичных признаков микобактериозов легких является длительный продромальный период, составляющий в среднем около 2 лет; у некоторых пациентов он продолжается дольше. Рентгенологическая картина микобактериозов легких разнообразна и не позволяет однозначно дифференцировать микобактериоз и туберкулез легких. В то же время описаны некоторые рентгенологические признаки, позволяющие заподозрить микобактериоз легких: одиночные гигантские каверны с тонкой стенкой, отсутствием бронхогенной диссеминации и незначительной инфильтрацией вокруг каверны. Для микобактериозов, вызванных МАС, характерным является обнаружение поражений в виде очаговой и интерстициальной диссеминации в сочетании с множественными бронхоэктазами небольших размеров. Наиболее отчетливо эти изменения визуализируются при КТ высокого разрешения. Рентгенологическая картина поражения легких может быть идентична инфильтративному туберкулезу в фазе инфильтрации и распада с обсеменением. При микобактериозах легких редко происходит обширное распространение поражения в окружающие ткани, отмечаются грубые плевральные изменения соответственно локализации поражения, в то время как основная плевра не имеет специфических очагов. Выпот в плевральную полость встречается редко. Таким образом, трудности диагностики микобактериозов легких заключаются в том, что клинико-рентгенологическая и гистологическая картины сходны с таковыми при туберкулезе. Главным критерием при постановке диагноза являются выделение культуры микобактерий и их идентификация.
Представляет большой практический интерес возможность использования для дифференциальной диагностики туберкулеза и микобактериозов внутрикожных тестов на латентную туберкулезную инфекцию и видоспецифичных антигенов для внутрикожных проб. К сожалению, между различными микобактериальными антигенами наблюдается большое количество перекрестных реакций, а туберкулиновая проба Манту с 2 ТЕ не позволяет проводить дифференциальную диагностику между туберкулезом, микобактериозами и осложнениями БЦЖ-вакцинации (так как при создании вакцины использовался штамм М. bovis БЦЖ). В настоящее время помимо туберкулиновой пробы Манту используется новый тест для диагностики латентной туберкулезной инфекции — диаскинтест (аллерген туберкулёзный рекомбинантный). Положительный результат теста свидетельствует об активности туберкулезной инфекции и может использоваться для дифференциальной диагностики туберкулеза и микобактериозов, в то время как положительная туберкулиновая проба определяет только наличие инфицированности организма микобактериями. Высокой специфичностью обладает также выполняемый in vitro квантифероновый тест на наличие латентного туберкулеза. Этот тест одобрен ВОЗ для диагностики туберкулеза и может быть использован для дифференциальной диагностики заболевания. QuantiFERON является высокочувствительным тестом и выполняется в течение одного дня. Таким образом, выделение и идентификация НТМ являются наиболее клинически значимыми методами диагностики микобактериозов легких. При невозможности установить диагноз микобактериоза микробиологическими и рентгенологическими методами показана бронхоскопия с биопсией легочной ткани или видеоассистированная торакоскопия с гистологическим исследованием биоптата.
ЛЕЧЕНИЕ МИКОБАКТЕРИОЗОВ ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Установление диагноза микобактериозов легких само по себе не подразумевает обязательного лечения. Показания к терапии определяют индивидуально, исходя из соотношения возможного риска и пользы у каждого конкретного пациента. Лечение микобактериозов изначально было основано на применении ПТЛС, и его «модификация» происходит постоянно с появлением новых препаратов, используемых для лечения туберкулеза. Однако очень скоро стало понятно, что не при всех микобактериозах такое лечение эффективно. НТМ чувствительны in vitro только к высоким концентрациям большинства ПТЛС. Сегодня результаты многих исследований свидетельствуют о том, что лечение микобактериозов представляет собой еще большую проблему, чем лечение туберкулеза. Продолжительность химиотерапии зависит от формы и тяжести поражений. Лечение микобактериозов легких длительное, часто продолжается до 24 месяцев, при этом нередко наблюдаются тяжелые побочные эффекты и низкая эффективность терапии.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ МИКОБАКТЕРИОЗОВ
При патологии легких, лимфатических узлов, кожи и других органов, вызванной НТМ, довольно часто используется хирургическое лечение, хотя показания к нему при микобактериозах разработаны гораздо менее детально, чем при туберкулезе. Показания для хирургического лечения микобактериозов легких: – длительное кровохарканье; – прогрессирование рентгенологически определяемых легочных поражений. При назначении лечения руководствуются двумя принципами: – не следует слишком долго ждать прогрессирования процесса, когда любое вмешательство уже неэффективно; – необходимо проводить оперативное вмешательство в комбинации с химиотерапией. В некоторых случаях оперативное лечение оказывается очень успешным. Так, эффективность хирургического лечения шейного лимфаденита, вызванного НТМ, составляет более 90 %.
Заведующий филиалом «Бобруйский противотуберкулезный диспансер» Юлия Николаевна Гацко